帕金森病可以预防吗？关键在于这 9 大因素
作者：郁金泰 青岛大学附属青岛市市立医院神经内科 ；王含 北京协和医院神经内科
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经系统变性疾病，近年来国内外的研究和流行病学数据都提示我们，AD 是可以预防的。同为神经退行性疾病，PD 是否也可以预防呢？
帕金森病的危险因素
目前的主流观点认为，PD 的发病是遗传和环境共同作用的结果，其中也已有许多经过研究表明相对较明确的、与 PD 发病相关的，并且可调控的危险因素和保护因素（图 1）。
个体因素
1. 基因
PD 以散发性为主，家族性 PD 约占 10%～15%。在家族性 PD 中，导致发病的是致病基因（见下图），此外，基因对散发性 PD 也有影响，但是基因携带者并不一定会发病，只是发病的风险高于正常人，这些被称之为风险关联基因（见下图）。
2. 人口学因素
和其它神经变性病一样，年龄也是 PD 最重要的危险因素。据流行病学资料统计，65 岁以上人群中 PD 患病率约为 1%～2%，而 85 岁以后其患病率可达 4%～5%。
此外，PD 的患病还存在明确的性别差异和种族差异：在男性中患病率要高于女性；在白种人中发病率最高，亚洲人次之，而在黑种人中其发病率最低。
3. 行为及生活方式
（1）饮酒：PD 的发生风险与饮酒的种类和剂量有关，多数研究认为饮用低到中等剂量的啤酒和红酒可降低 PD 发生风险，高剂量的烈酒会使 PD 风险升高。
（2）乳制品摄入：摄入大量牛奶和乳制品会增加 PD 发生风险，尤其在男性中这一影响更为明显。而且进一步的荟萃分析显示乳制品中牛奶、奶酪会增加 PD 风险，并且有一定剂量关系，而酸奶和黄油与 PD 的风险无相关性。
（3）吸毒：早在 1976 年就发现，在非法合成毒品 MPPP（一种类似于吗啡和哌替啶的毒品）时可以意外生成一种杂质 MPTP，后者被证实为能够破坏黑质多巴胺能神经元的神经毒素，至今仍在广泛用于帕金森动物模型的研究中。此外，有报道苯丙胺和甲基苯丙胺（冰毒）均可增加 PD 的发病风险。
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环境因素
1. 职业暴露
大量的研究证据显示除草剂、百草枯、杀虫剂等农药暴露可显著增加 PD 的患病风险，MPTP 也是除草剂的主要成分之一。工业职业暴露主要集中在重金属上，多数研究认为金属铁会增加 PD 风险，而金属锰、铜和锌与 PD 的相关性较小。此外，工业环境中有机溶剂对于 PD 发生风险的增加也存在一定争议。
2. 共病
（1）感染：1918 年欧洲流感流行后，出现了相当多的脑炎后帕金森综合征。是最早的病毒感染和帕金森发病之间的证据。
（2）创伤性脑外伤：绝大多数研究认为创伤性脑外伤可增加 PD 发生风险。最经典的例证是拳王阿里，有人认为他的帕金森症状是由长时间的头部震荡引起的。但是，究竟什么程度的脑外伤才会导致帕金森的发病，目前尚无定论。
（3）肿瘤：研究证实黑色素瘤会增加 PD 发生风险，进一步的研究发现浅颜色头发的人群中有更高的 PD 发生风险（从黑色、棕色到金色头发人群依次递增）。
（4）代谢性疾病：多数研究认为糖尿病可增加 PD 发生风险，其具体机制不清。而应用二甲双胍、依克那肽、二肽基肽酶抑制剂等降糖药物可以降低 PD 的发生风险。尽管有研究报道高血压、高胆固醇血症可降低 PD 风险，但这一结果仍存在争议。
（5）其它疾病：有研究证实感染性疾病例如麻疹、中枢神经系统感染、幽门螺杆菌感染等可能增加 PD 的风险；也有报道自身免疫性疾病增加 PD 风险。
3. 药物
有相当多的药物可能导致帕金森的症状。其中高风险的药物包括：
（1）抗精神病药：如氟哌啶醇、利培酮、奥氮平等；
（2）降压药：如利血平；
（3）非二氢吡啶类钙通道拮抗剂：如氟桂利嗪/桂利嗪。
帕金森病的保护性因素
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生活方式
1. 体育锻炼
体育锻炼对于降低 PD 的发生风险是比较肯定的因素。目前已有证据表明对 PD 有症状改善作用的锻炼方式包括，太极拳、探戈、骑自行车等。
2. 吸烟
有研究证实吸烟与 PD 的发生呈负相关，并且有研究认为咀嚼烟草、使用鼻烟同样也可降低 PD 发生风险。烟草降低 PD 风险可能是因为烟草含有尼古丁（烟酸）所致，也可能与吸烟抑制人脑中单胺氧化酶 B（MAO-B）活性有关，或者与吸烟改变了肠道中的微生物成分从而降低肠道炎症有关。
3. 咖啡、咖啡因和茶
有研究证实饮用咖啡、咖啡因和茶可降低 PD 的发病风险，而且这种保护作用在男性中更明显。
4. 尿酸
大量的临床和流行病学研究表明，PD 患者的尿酸水平较低。英国有研究报道痛风患者 PD 的发生风险降低也间接证实了以上观点。
5. 健康饮食
研究证实健康的饮食模式如摄入大量蔬菜、水果和鱼等也可能降低 PD 风险。
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相关药物
1. 非甾体抗炎药
不同种类的非甾体抗炎药与 PD 的发生风险不同。起初的研究认为非甾体抗炎药中，非阿司匹林类可降低 PD 发生风险。而后来多数研究认为布洛芬可降低 PD 风险，但阿司匹林和对乙酰氨基酚无此作用。并且有研究证实非甾体抗炎药只能降低男性中的 PD 发生风险，对女性无作用，具体机制尚不清楚。
2. 钙通道阻滞剂
有研究表明，二氢吡啶类的钙通道阻滞剂（如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平）可以降低 PD 风险。
3. 他汀类药物
有关他汀类药物与 PD 的流行病学研究，多数研究证实两者呈负相关，而部分研究认为只有亲脂性的他汀类药物可以降低 PD 发生风险。
4. β2 肾上腺素受体激动剂
2017 年 Science 报道的一篇研究发现，β2 肾上腺素受体激动剂可以减少 PD 主要病理α-synuclein 的产生。进一步基于大数据的流行病学研究发现，服用β2 肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇可以显著地降低帕金森病的发病风险，并且呈剂量相关。
帕金森病的预防
由于当前世界人口老龄化导致 PD 患病率的增加及 PD 本身病程的不可逆性，针对 PD 形成有效的预防显得极为重要。截止目前，还没有完全成熟的针对 PD 的预防措施，但通过对 PD 相关风险因素的研究，可以根据其发病的危险因素和保护性因素提出相应的有效预防措施，进而达到预防 PD 的发生及延缓其病程进展的目的。
预防 PD 的对象主要指的是预防高危人群的转化（即发病）。后者主要指携带致病或风险基因的人群，可以泛化为具有帕金森病家族史或有风险因素暴露（见文中）的人群。通过上述的 PD 可调控危险因素和保护因素研究，我们推测可以通过以下相关措施来降低 PD 的发生风险：
1. 尽量地避免农药暴露;
2. 远离毒品;
3. 不酗酒;
4. 控制奶制品的摄入;
5. 尽量保护大脑少受创伤;
6. 积极的控制血糖等危险因素;
7. 多参加体育锻炼;
8. 适度地饮用咖啡或茶;
9. 健康饮食等。
针对可能发生 PD 的高风险个体（如致病基因突变携带或多个风险易感变异携带者、快速动眼（REM）睡眠行为障碍（RBD）和/或通过非运动症状或影像学诊断的 PD 前驱期患者），可以通过控制潜在的危险因素和强化相关的保护因素，从而降低 PD 的发生风险，或推迟 PD 的发病时间。
此外，当前正在进行的许多预防性治疗的试验研究，如针对 PD 患者应用咖啡因、尼古丁和肌苷等进行治疗，如果这些试验能够获得成功，那么这些因素不仅可以用于 PD 的治疗，还可以用于 PD 的一级或二级预防。
结语和展望
近年来虽然已有大量针对 PD 相关风险因素的研究，但仍有许多研究结果存在争议，需要更加广泛和深入的随机临床对照试验来进一步证实。在明确的预防方案出现之前，关注影响 PD 发生的可调控危险因素和保护因素，无论对于已经被诊断的患者，还是携带易感基因的高风险人群，都是有积极意义的。
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编辑 | 陈珂楠
投稿及合作 | chenkn@dxy.cn
题图来源| shutterstock
参考文献：
1.The epidemiology of Parkinson's disease: risk factors and prevention. Lancet Neurol. 2016 Nov;15(12):1257-1272.
2.Parkinson's disease. Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):896-912.
3.β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson's disease. Science. 2017 Sep 1;357(6354):891-898
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